摘要 : 中藥人用經(jīng)驗來源于長期臨床實踐，是具有一定規(guī)律性和可重復(fù)性的中醫(yī) 臨床診療總結(jié) ; 人用經(jīng)驗的數(shù)據(jù)采集應(yīng)是在真實醫(yī)療環(huán)境中，符合醫(yī)學(xué)倫理原則 的前提下獲取的科學(xué)的數(shù)據(jù)，是評價中藥安全性、有效性和臨床價值的有力證 據(jù)。 由中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗結(jié)合而成的證據(jù)體系在中藥注冊 審評、降低研發(fā)成本、加快中藥上市具有重要意義 ; 近年國家高度重視中醫(yī)藥工 作，要求改革完善中藥審評審批機(jī)制，明確指出在中醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)進(jìn)一步重視 人用經(jīng)驗對中藥安全性、有效性的支持作用。建議充分利用人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)結(jié)合 真實世界研究有關(guān)方法開展中醫(yī)藥研究。 以經(jīng)典回歸臨床，以臨床價值為導(dǎo)向 的“中醫(yī)經(jīng)典名方— 人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)總結(jié)— 真實世界研究— 隨機(jī)對照研究— 中藥 新藥審批、上市藥增加適應(yīng)癥”研發(fā)思路值得思考，而科學(xué)數(shù)據(jù)的獲得與應(yīng)用需 要倫理的支持。本文從中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的來源、收集方法、應(yīng)用背景以及使用 過程涉及的相關(guān)倫理學(xué)問題展開論述。
國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的 實施意見》對促進(jìn)中藥守正創(chuàng)新、健全符合中藥特點 的“構(gòu)建‘三結(jié)合’審評證據(jù)體系”提出了具體實施要 求 : 進(jìn)一步重視人用經(jīng)驗對中藥安全性、有效性的支 持作用，按照中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際，構(gòu)建中醫(yī)藥 理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的審評證據(jù)體系。 加強(qiáng)對人用經(jīng)驗的規(guī)范收集整理，規(guī)范申報資料要 求［1］ 。本文從中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)應(yīng)用過程中需關(guān)注 的倫理學(xué)問題展開論述。
1 中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)應(yīng)用的倫理學(xué)背景
在我國，目前許多臨床醫(yī)師均清楚感受到中醫(yī)藥 的療效，但卻苦于沒有足夠“證據(jù)”。上世紀(jì) 90 年代 以來以
隨機(jī)對照臨床試驗為代表的臨床試驗在醫(yī)學(xué)界推廣超過 30 年，一 般被認(rèn)為是評價藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但其 研究結(jié)論外推于臨床實際應(yīng)用時可能會面臨挑戰(zhàn)，包 括傳統(tǒng)的藥物臨床試驗需高昂的時間、人力物力成本 以及受試者需要承擔(dān)研究風(fēng)險、弱勢群體保護(hù)等倫理 問題。再者，在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，要把中藥新藥相對 療效優(yōu)勢的臨床療效反應(yīng)出來，常用 安慰劑對 照 RCT，但這樣的試驗往往有基礎(chǔ)治療造成混雜因素，能 夠反映中藥療效的空間有限。而且，大部分新藥與已 有的治療比較可能有一些優(yōu)勢，但不是絕對優(yōu)勢，難見立竿見影的效果。理想設(shè)計是終點指標(biāo)、大樣本、 多中心、長時間訪視的研究設(shè)計才所謂與國際接軌。 但現(xiàn)實是中國難有企業(yè)能承擔(dān)如此大的投入，研究機(jī) 構(gòu)能力也有限。針對 RCT 研究的風(fēng)險收益比倫理思 考，轉(zhuǎn)移 到 國 際 視 野，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會 ( CIOMS) 涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則 2016 版提出“參加研究的群體、社區(qū)和個體參與者，須因科 學(xué)的理由而非因為他們處于弱勢的社會經(jīng)濟(jì)地位或 因為他們易于被操控而獲得招募。 由于根據(jù)類別劃 分而把某些人群排除在研究之外，會導(dǎo)致或加劇醫(yī)療 的不平等( 擴(kuò)大健康差異) ”［2］，基于此條文，對醫(yī)學(xué) 研究公共受益的公平性考慮，不應(yīng)過度排除開展弱勢 群體研究，但 CIOMS 同時也提到“當(dāng)考慮在研究中招 募脆弱個人或群體時，研究人員和研究倫理委員會須 確保具體的保護(hù)措施落實到位，以保護(hù)這些個人和群 體在參加研究時的權(quán)利和福利”［3］ 。赫爾辛基宣言提到“以脆弱受試者為研究對象時，其正當(dāng)性應(yīng)包括研 究出于脆弱群體的健康或優(yōu)先需要，并且無法由非脆 弱受試者取代，同時應(yīng)保證脆弱群體從研究結(jié)果( 包 括知識、實踐和干預(yù)措施) 中獲益”［4］ 。
在傳統(tǒng)的隨機(jī) 對照臨床試驗困境下，涉及脆弱群體從某種程度上一 直難以解決“適當(dāng)?shù)氖芤骘L(fēng)險比”這個倫理核心問題， 在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，對涉及脆弱群體如兒童用藥研發(fā) 或風(fēng)險收益比難以得到倫理辯護(hù)的科學(xué)研究，我們可 從收集人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)、開展觀察性研究或真實世界研 究的角度切入。
從倫理學(xué)上對研究背景、研究設(shè)計科學(xué)性以及社 會價值考量、研究風(fēng)險小化控制原則，中藥新藥研 發(fā)及二次開發(fā)“以經(jīng)典回歸臨床，以臨床價值為導(dǎo)向 的‘中醫(yī)經(jīng)典名方——— 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑——— 人用經(jīng)驗數(shù) 據(jù)總結(jié)——— 真實世界研究——— 隨機(jī)對照研究——— 中 藥新藥審批、上市藥增加適應(yīng)癥 ’” 的序貫研發(fā)思路值得思考。
2 中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)來源
中藥人用經(jīng)驗是指在長期臨床實踐中積累的用 于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于 中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概括總結(jié)［5］ 。人用經(jīng)驗的適用 范圍包括古方加減方、臨床經(jīng)驗方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療 機(jī)構(gòu)中藥制劑這四種來源的中藥新藥均具有臨床使 用經(jīng)驗［6］ 。 中藥新藥的人用經(jīng)驗來源較廣，資料類別 眾多，在對人用經(jīng)驗資料整理中，應(yīng)全面、客觀地收集 所有人用經(jīng)驗資料，核對資料是否準(zhǔn)確可信，將收集 的人用經(jīng)驗資料類型分門別類地整理成冊。保證收 集的資料真實、完整、合法、資料可溯源。人用經(jīng)驗資 料主要通過文獻(xiàn)記錄和師承授受兩種載體保存下來， 常用的整理方法有專家中醫(yī)藥運用思維訪談、臨床經(jīng) 驗資料收集、病案資料收集、數(shù)據(jù)挖掘、文獻(xiàn)綜述、真 實世界數(shù)據(jù)等。各種整理方法涉及的倫理問題有知 情同意問題和隱私保護(hù)問題。例如，針對專家訪談， 訪談前應(yīng)與受訪者明確記錄方式，如文字記錄、錄音、 錄像，明確所記錄資料的用途，簽署知情同意書以保 護(hù)受訪者個人知識產(chǎn)權(quán)，同時應(yīng)提交訪談相關(guān)問題列 表或問卷，倫理委員會應(yīng)注意審查訪談所記錄的材料 不應(yīng)包含公開患者個人信息 的案例、肖像、圖片等。 針對數(shù)據(jù)挖掘，人工智能是目前前沿的技術(shù)，涉及數(shù)據(jù)安全、算法更新導(dǎo)致軟件迭代的安全性和有效性問 題等倫理問題［7］。
“人用經(jīng)驗”包含了富有研究價值的原始臨床資 料，展望中醫(yī)藥研究的未來，建議充分利用人用經(jīng)驗 數(shù)據(jù)結(jié)合真實世界研究有關(guān)方法。 以下將對人用經(jīng) 驗資料收集及真實世界研究角度相關(guān)倫理學(xué)問題展 開詳述。
3 中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)應(yīng)用的倫理學(xué)問題
關(guān)于數(shù)據(jù)獲取后的存儲，應(yīng)注意對個人信息敏感 字段進(jìn)行處理。《中華人民共和國民法典》提及“個人 信息是以電子或者其他方式記錄的能夠單獨或者與 其他信息結(jié)合識別特定自然人的各種信息，包括自然 人的姓名、出生日期、身份證件號碼、生物識別信息、 住址、電 話 號 碼、電 子 郵 箱、健 康 信 息、行 蹤 信 息 等”［8］ 。建議對患者隱私數(shù)據(jù)進(jìn)行漂白脫敏，并且確 保科研數(shù)據(jù)脫敏后不失真，提供優(yōu)質(zhì)的脫敏數(shù)據(jù)以供 科研業(yè)務(wù)使用，充分防范臨床科研中發(fā)生隱私泄露 問題。
關(guān)于數(shù)據(jù)治理結(jié)構(gòu)。治理結(jié)構(gòu)包括規(guī)章制度和 職能管理部門。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)的制度和程序文件應(yīng)規(guī)定 如何維護(hù)醫(yī)療研究數(shù)據(jù)與捐獻(xiàn)者個人身份識別信息 之間聯(lián)系的機(jī)密性 : 數(shù)據(jù)庫管理人員負(fù)責(zé)通過一定的 安排確保與數(shù)據(jù)鏈接的身份識別信息的機(jī)密性。交 付統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)必須匿名或編碼，編碼 的密鑰應(yīng)由數(shù)據(jù)庫管理員保存，這樣統(tǒng)計分析人員只 能使用匿名或編碼的材料。 限制第三方對數(shù)據(jù)的訪 問［9］ 。研究涉及個人信息保護(hù)應(yīng)遵循國家信息安全 技術(shù)規(guī)范、醫(yī)療大數(shù)據(jù)安全管理相關(guān)規(guī)定，對個人敏 感信息應(yīng)進(jìn)行去標(biāo)識化(de－identification) 處理，確保根據(jù)數(shù)據(jù)無法進(jìn)行個人敏感信息匹配還原，通過技術(shù) 和管理方面 的措施，防止個人信息 的泄漏、損毀、丟 失、篡改。數(shù)據(jù)安全性處理應(yīng)基于研究所涉及的各種 數(shù)據(jù)的類型、數(shù)量、性質(zhì)和內(nèi)容，尤其對于個人敏感信 息，建立數(shù)據(jù)治理各環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)加密技術(shù)要求、風(fēng)險 評估和應(yīng)急處置操作規(guī)程，并開展安全措施有效性審 計。數(shù)據(jù)安全保護(hù)范圍應(yīng)涵蓋包括數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)提 取、數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)交換、數(shù)據(jù)銷毀等在內(nèi) 的各個生命周期［10］ 。針對醫(yī)療數(shù)據(jù)安全管理，國家 衛(wèi)生健康委與國家中醫(yī)藥局發(fā)布的《公立醫(yī)院內(nèi)部控 制管理辦法》［11］ 中第七條及第三十九條提及了關(guān)于 信息安全的內(nèi)部控制應(yīng)覆蓋醫(yī)療教學(xué)科研等業(yè)務(wù)活 動，應(yīng)加強(qiáng)保密和泄密責(zé)任追究制度，以確保信息系 統(tǒng)安全可靠，增加信息安全的保障能力。
從臨床病例個人隱私保護(hù)的倫理角度，建議醫(yī)療 機(jī)構(gòu)成立倫理審查體系同時把數(shù)據(jù)信息管理部門納 入體系的管轄范圍之內(nèi)，明確其在醫(yī)學(xué)研究方面的職 能及職責(zé)，以更全面地保護(hù)患者權(quán)益。
隨著中藥人用經(jīng)驗概念的理解與政策推廣、研究 應(yīng)用不斷擴(kuò)大，獲取人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的真實世界研究納 入到中藥新藥研發(fā)及二次開發(fā)之中。在真實世界研 究所需收集病例數(shù)量多的壓力下，研究者可能并未根 據(jù)患者的具體情況，按照臨床診療規(guī)范，選擇合適 的診療方案，而是根據(jù)“研究”的需要，給患者選擇了 “研究”指定的治療，帶出了連串費用問題，包括診斷 費用、針對安全性有效性的理化檢查費用、用藥費用、 康復(fù)治療費用甚至隨訪費用。傳統(tǒng)意義上的真實世界 研究與 RCT 不同，前者涉及上市藥品，后者是新藥研 發(fā)。新藥研發(fā)按國家 GCP 要求由申辦方支付研究相 關(guān)費用，不需要患者支付。在觀察性研究或真實世界 研究的倫理審查中，應(yīng)注意方案設(shè)計與常規(guī)臨床診療 的異同，識別“因參加研究額外產(chǎn)生的費用”，相關(guān)費 用由研究發(fā)起方負(fù)責(zé)。 同時應(yīng)嚴(yán)格方案中藥品適應(yīng) 癥，保護(hù)受試者權(quán)益。
根據(jù)衛(wèi)計委《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦 法 2016》第三十九條“以下情形經(jīng)倫理委員會審查批準(zhǔn)后，可以免除簽署知情同意書: ( 一) 利用可識別身 份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無法找到該 受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利 益 的”［12］。
材料數(shù)據(jù)信息去識別、匿名化問題 如前述，醫(yī) 療機(jī)構(gòu)對病例數(shù)據(jù)的隱私處理應(yīng)通過信息技術(shù)手段 加以完善，才符合標(biāo)準(zhǔn)化要求。
聯(lián)系受試者問題 研究者應(yīng)嘗試聯(lián)系受試者并 對其知情同意，除非證明“無法找到”其本人。而如何 證明“無法找到”? 目前在臨床研究相關(guān)法律法規(guī)中 并沒有明確的定義。患者離院是否屬于“地理空間上 的無法找到”，抑或無法通過電話進(jìn)一步聯(lián)系才屬于 “無法找到”，而電話聯(lián)系又如何確認(rèn)是患者本人、如 何確認(rèn)對方具備正常的知情同意能力問題備受爭議。 參照《中華人民共和國民法典》中對隱私權(quán)和個人信 息保護(hù)章節(jié)第 1033 條“除法律另有規(guī)定或者權(quán)利人 明確同意外，任何組織或者個人不得實施下列行為 : ( 一) 以電話、短信、即時通訊工具、電子郵件、傳單等 方式侵?jǐn)_他人的私人生活安寧”［13］，據(jù)此條文，電話 知情同意方式不適宜用于回顧性研究中。對個人隱 私的尊重與保護(hù)這個重責(zé)回歸到研究者與研究機(jī)構(gòu) 本身。而有法律界專家認(rèn)為“死亡”才能定義“無法找 到”，若以此定義，回顧性科學(xué)研究將極難開展，因為 廣大研究者并不具備公安機(jī)關(guān)尋人的人力物力時間 等資源。臨床研究應(yīng)通過哪些具體的方式或途徑對 離體生物樣本或病例信息來源者進(jìn)行知情同意聯(lián)系， 目前沒有標(biāo)準(zhǔn)做法，因此這也是一個灰色地帶。
建議各醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)職能管理部門及倫理委員 會應(yīng)就法規(guī)政策的理解作出解讀，于本單位的管理制 度以及倫理審查 SOP 中對回顧性研究是否能豁免知 情同意問題進(jìn)行明確。倫理審查應(yīng)在兼顧患者權(quán)益 與促進(jìn)醫(yī)學(xué)研究發(fā)展之間尋得平衡點。
4 討論
人用經(jīng)驗蘊(yùn)含豐富的學(xué)術(shù)挖掘價值，人用經(jīng)驗數(shù) 據(jù)的收集扎根于臨床，體現(xiàn)以中醫(yī)臨床經(jīng)典價值為導(dǎo) 向。前瞻性研究在結(jié)局出現(xiàn)之前收集數(shù)據(jù)，無回憶偏 倚，無隨機(jī)化尷尬，因在前果在后而不僅僅是關(guān)聯(lián)性 認(rèn)識，能幫助甄別、找出臨床結(jié)局好壞的原因、了解疾 病轉(zhuǎn)歸過程、改善醫(yī)療行為以及權(quán)衡干預(yù)措施的療效 利弊。人用經(jīng)驗的應(yīng)用研究適用于中醫(yī)藥理論、優(yōu)勢 病種研究，找出因與果的關(guān)聯(lián)，值得重視并付諸實踐。
推進(jìn)中藥人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的應(yīng)用以加快中藥新藥 研究的發(fā)展，如何理解清楚其中涉及的倫理學(xué)問題并 提出可行的操作方法需要各研究相關(guān)方共同努力。
生物醫(yī)學(xué)研究蓬勃發(fā)展，國家政策同時不斷鼓勵支持 中醫(yī)藥守正創(chuàng)新。兼顧好患者權(quán)益與科學(xué)研究的社 會公共利益是一個永恒的倫理議題。研究者在追求 方案設(shè)計傳承創(chuàng)新的過程中應(yīng)兼顧作為醫(yī)者對病人 權(quán)益保護(hù)的精誠至善，才能達(dá)到雙贏。
