中藥復(fù)方制劑一般來(lái)源于中醫(yī)臨床實(shí)踐，具有傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的支持和指導(dǎo)，在總結(jié)個(gè)體用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上， 在臨床實(shí)踐當(dāng)中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益，形成固定處方，研發(fā)制成適合群體用藥的中藥新藥。
為了促進(jìn)中藥傳承精華、守正創(chuàng)新，加快構(gòu)建“中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系”（以下簡(jiǎn)稱“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系），引導(dǎo)中藥復(fù)方制劑基于中藥的研發(fā)規(guī)律和特點(diǎn)開展新藥研發(fā)，特制定本指導(dǎo)原則。
中醫(yī)藥理論是中藥復(fù)方制劑在臨床遣方用藥的重要依據(jù)，主要體現(xiàn)組方對(duì)擬定功能主治的中醫(yī)藥理論的合理性解釋，即“理法方藥” 的合理性，擬研發(fā)的中藥復(fù)方制劑應(yīng)當(dāng)有中醫(yī)藥理論的支持。
人用經(jīng)驗(yàn)包含了中藥處方/制劑在臨床用藥過(guò)程中積累 的對(duì)其適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益的認(rèn)識(shí)和總結(jié)。獲取人用經(jīng)驗(yàn)的過(guò)程即為逐步探索明確中藥復(fù)方制劑有效性、安全性以及臨床獲益的過(guò)程，也是中藥復(fù)方制劑研發(fā)過(guò)程中的重要階段，其研究可貫穿研發(fā)全過(guò)程。
臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)結(jié)合上述中醫(yī)藥理論依據(jù)和人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，對(duì)尚未明確的有效性、安全性問(wèn)題開展研究，可根據(jù)需要采用不同的研發(fā)策略和靈活多樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合形成支持中藥復(fù)方制劑上市注冊(cè)申請(qǐng)的證據(jù)體系。中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)以患者為中心、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、體現(xiàn)中醫(yī)藥的作用特點(diǎn)、發(fā)揮中醫(yī)藥的臨床優(yōu)勢(shì)，以病證結(jié)合、專病專藥或證候類中藥等多種方式開展，明確患者的臨床獲益。
中藥復(fù)方制劑來(lái)源不僅包括中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、古代經(jīng)典名方化裁，還包括基于現(xiàn)代研究的科研方等，其研發(fā)具有多路徑的特點(diǎn)。本指導(dǎo)原則側(cè)重闡述人用經(jīng)驗(yàn)的收集以及如何基于人用經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)，適用 于基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)。隨著相關(guān)法規(guī)的更新和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，本指導(dǎo)原則也將隨之更新與完善。
人用經(jīng)驗(yàn)的信息是在具有中醫(yī)藥理論支持的固定的中藥處方或中藥復(fù)方制劑在臨床實(shí)踐過(guò)程中，處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等） 及其用量、臨床定位基本明確后，經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間和/或較大人群范圍臨 床使用而積累形成的，包括處方來(lái)源（和演變）、關(guān)鍵藥學(xué)資料、臨床使用情況、臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)、以及與其相關(guān)的其他臨床研究數(shù)據(jù)等，用于支持中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)決策或注冊(cè)申請(qǐng)。
除已獲批準(zhǔn)的制劑（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑）外，其制備工藝應(yīng)當(dāng)為能夠反映中醫(yī)臨床實(shí)踐實(shí)際情況的傳統(tǒng)工藝。
人用經(jīng)驗(yàn)研究可貫穿中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)的全過(guò)程，尤其是基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥，可通過(guò)預(yù)先的研究設(shè)計(jì)，將中醫(yī)臨床診療實(shí)踐過(guò)程中產(chǎn)生的信息進(jìn)行合理利用，進(jìn)一步說(shuō)明其臨床應(yīng)用人群、療效特點(diǎn)等，為研究者制定藥物研發(fā)策略提供支撐，為制定非臨床研究及臨床研究方案提供參考。
如人用經(jīng)驗(yàn)滿足數(shù)據(jù)治理與評(píng)估的相關(guān)要求，并具備對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理與充分的分析以及正確的結(jié)果解釋，可作為支持注冊(cè)申請(qǐng)的證據(jù)。基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑的新藥研發(fā)，可通過(guò)人用經(jīng)驗(yàn)初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)等，通常不需要開展非臨床藥效學(xué)研究。如需開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)處方特點(diǎn)及人用經(jīng)驗(yàn)的支持情況合理設(shè)計(jì)后續(xù)臨床試驗(yàn)，可采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，也可采用實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）等真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)方法。
根據(jù)中藥復(fù)方制劑不同的申報(bào)類別和人用經(jīng)驗(yàn)情況，可選擇不同的中藥新藥研發(fā)路徑。在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，申請(qǐng)人可根據(jù)具體品種情況，與藥審中心進(jìn)行溝通交流。
一、人用經(jīng)驗(yàn)信息
（一）處方來(lái)源與演變
中藥復(fù)方制劑的處方來(lái)源與演變包括處方的來(lái)源、所依據(jù)的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，處方藥味藥量、劑型、功能主治范圍、適用人群、用法用量、療程、是否含有毒性藥味或含有中藥配伍禁忌等信息。如果處方是基于古代經(jīng)典名方加減化裁的，還應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的變化及其依據(jù)。更具體的內(nèi)容和要求參見(jiàn)《中藥新藥復(fù)方制劑中醫(yī)藥理論申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（試行）》。
（二）關(guān)鍵藥學(xué)資料
包括但不限于：處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）、劑型和制備工藝及其變更演變（如果有）情況，具體要求參見(jiàn)相關(guān)指導(dǎo)原則。
（三）臨床使用情況
中藥復(fù)方制劑從原始方劑到申報(bào)制劑的整個(gè)臨床使用及其演變（如果有）情況，包括臨床使用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（名稱、等級(jí)、地域）、起始年月、科室、主要人群、人數(shù)劑次、不良反應(yīng)情況等。如果存在臨床使用中斷情況，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其原因。
（四）臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)
臨床實(shí)踐的原始數(shù)據(jù)主要來(lái)源于醫(yī)院信息系統(tǒng)及病案庫(kù)等原始記錄數(shù)據(jù)，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，數(shù)字化或非數(shù)字化的病歷記錄。臨床實(shí)踐的數(shù)據(jù)還可以來(lái)源于既往開展的臨床研究。
1.病歷記錄數(shù)據(jù)
病歷記錄數(shù)據(jù)是主要的臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)來(lái)源。目前的病歷記錄絕大多數(shù)使用的是電子病歷，但也有可能是紙質(zhì)病歷記錄形式。無(wú)論何種形式，都需要經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)治理才能達(dá)到后續(xù)分析的要求，并符合注冊(cè)申報(bào)的遞交標(biāo)準(zhǔn)。
一般而言，門診和急診病歷記錄的信息量較少，院外數(shù)據(jù)缺失較多，特別是臨床結(jié)局變量，直接影響到個(gè)體病例縱向數(shù)據(jù)的完整性，此類數(shù)據(jù)用于臨床研究應(yīng)當(dāng)非常慎重。因此，應(yīng)當(dāng)通過(guò)信息化手段加強(qiáng)門診和急診病歷記錄的完整性，提升數(shù)據(jù)質(zhì)量，從而支持中藥的臨床研發(fā)。
2.臨床研究數(shù)據(jù)
對(duì)于既往針對(duì)中藥復(fù)方制劑開展的臨床研究，無(wú)論是前瞻性或回顧性觀察性研究，還是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其數(shù)據(jù)質(zhì)量通常優(yōu)于醫(yī)療實(shí)踐中的病歷記錄。針對(duì)同一中藥復(fù)方制劑開展的臨床研究可能有多項(xiàng)，而且研究類型也可能有多種，例如有回顧性研究也有前瞻性研究，有觀察性研究也有干預(yù)性研究等。如果這些研究沒(méi)有執(zhí)行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，或所采用的標(biāo)準(zhǔn)不符合注冊(cè)研究的要求，需要先對(duì)來(lái)源于這些研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范的治理，才可能適用于后續(xù)的以注冊(cè)上市為目的的數(shù)據(jù)分析。此外，這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可溯源到原始的病歷記錄，或可溯源到所開展項(xiàng)目獨(dú)立收集并錄入的源數(shù)據(jù)庫(kù)。
對(duì)來(lái)源于同一固定的中藥處方或中藥復(fù)方制劑開展的多項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)，如需合并分析（如meta分析），鼓勵(lì)該分析基于各項(xiàng)臨床研究的個(gè)體層面數(shù)據(jù)，而非從研究報(bào)告摘錄的匯總統(tǒng)計(jì)量。
遵循“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系，在有充分的中醫(yī)藥理論的前提下，人用經(jīng)驗(yàn)可用于支持中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)決策或注冊(cè)申請(qǐng)。
根據(jù)研究數(shù)據(jù)獲取的時(shí)間，將研究分為基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究和前瞻性研究?jī)深悺＜韧娜擞媒?jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以是來(lái)自病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，也可以是來(lái)自以前開展的臨床研究數(shù)據(jù)，這些研究可能是回顧性或前瞻性觀察性研究，或回顧前瞻性觀察性研究，還可能是隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）或?qū)嵱门R床試驗(yàn)（PCT）。對(duì)于既往數(shù)據(jù)，無(wú)論是病歷記錄的原始數(shù)據(jù)，還是開展不同臨床研究所獲得的數(shù)據(jù)，都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理使其滿足分析的要求。前瞻收集的數(shù)據(jù)均來(lái)自前瞻性研究，包括隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、實(shí)用臨床試驗(yàn)和前瞻性觀察性臨床研究。
既往獲得的數(shù)據(jù)和前瞻收集的數(shù)據(jù)以“現(xiàn)在”為分界點(diǎn)區(qū)分，根據(jù)申報(bào)的類別不同，“現(xiàn)在”可能是提出上市申請(qǐng)的時(shí)間，或臨床研究（包括臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究）許可的時(shí)間，或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流達(dá)成共識(shí)后的時(shí)間。
基于人用經(jīng)驗(yàn)獲得的證據(jù)支持新藥上市大致分為直接支持上市和為后續(xù)臨床研究奠定基礎(chǔ)兩種情況。
1.基于人用經(jīng)驗(yàn)獲得的證據(jù)支持注冊(cè)
對(duì)于既往獲得的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過(guò)良好的研究設(shè)計(jì)、規(guī)范的數(shù)據(jù)治理和充分合理的統(tǒng)計(jì)分析，如果在擬定的功能主治范圍及用法用量?jī)?nèi)，分析結(jié)果能夠提供充分的有效性和安全性證據(jù)，可與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通后，直接作為支持產(chǎn)品上市注冊(cè)的關(guān)鍵性證據(jù)，如圖1中3.2類其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的研發(fā)路徑⑤。
2.基于人用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)一步開展臨床研究
如果上述基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究結(jié)果對(duì)藥物的有效性和安全性支持證據(jù)尚不充分，不能完整準(zhǔn)確地回答支持上市的科學(xué)問(wèn)題，則需要進(jìn)一步開展臨床研究，以獲取更充分的臨床證據(jù)支持新藥上市。如果將人用經(jīng)驗(yàn)用于支持后續(xù)的臨床研究設(shè)計(jì)，可以通過(guò)對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，為研究設(shè)計(jì)確定一些關(guān)鍵要素提供依據(jù)，如適用人群和功能主治范圍、藥物的用法用量、主要終點(diǎn)、觀察期和隨訪節(jié)點(diǎn)、樣本量估計(jì)所需的具體參數(shù)或效應(yīng)量參數(shù)等。不僅如此，如果人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量較好，并有一定的數(shù)量，其分析結(jié)果可與后續(xù)的臨床研究結(jié)果同時(shí)作為監(jiān)管決策的證據(jù)。
后續(xù)開展的臨床研究采用的研究類型，應(yīng)當(dāng)根據(jù)項(xiàng)目的具體情況而定。如具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，則后續(xù)可以直接開展確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，或?qū)嵱门R床試驗(yàn)；否則，后續(xù)仍需先開展探索性臨床研究，這種探索性研究可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的，再在此基礎(chǔ)上評(píng)估是否進(jìn)一步開展確證性臨床試驗(yàn)。
需要指出，如果沒(méi)有前期基于人用經(jīng)驗(yàn)的研究基礎(chǔ)，中藥復(fù)方制劑的臨床研發(fā)仍然要遵循常規(guī)路徑。以下根據(jù)申報(bào)類別分別闡述不同的研發(fā)路徑。需要強(qiáng)調(diào)，圖1所示的研發(fā)路徑并不代表所有可能的研發(fā)路徑，申請(qǐng)人可以根據(jù)品種情況選擇適宜的路徑，也可以就研發(fā)策略與監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分溝通交流。
（一）1.1類中藥復(fù)方制劑
路徑①~④主要針對(duì)1.1類中藥復(fù)方制劑。
路徑①：無(wú)任何人用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)，遵循常規(guī)臨床試驗(yàn)路徑，即按照探索性試驗(yàn)和確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的順序開展臨床研究。
路徑②：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)較弱，但可以為后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)提供依據(jù)，后續(xù)臨床研究需先行探索性研究（可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的），再行確證性RCT。
路徑③：具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，后續(xù)可以直接開展確證性RCT。
路徑④：具有高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，且研究結(jié)果積極或顯示較明確的積極趨勢(shì)，后續(xù)可以直接開展確證性PCT。
（二）3.2類其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑
路徑⑤~⑦主要針對(duì)3.2類其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。
路徑⑤：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)支持注冊(cè)。
路徑⑥：根據(jù)前瞻性研究所獲得的證據(jù)支持注冊(cè)。前瞻性研究可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的。
路徑⑦：基于既往人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的臨床研究所獲得的證據(jù)尚不充分，需要通過(guò)前瞻性研究增加證據(jù)強(qiáng)度支持注冊(cè)。
六、人用經(jīng)驗(yàn)臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的治理與評(píng)估
基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥臨床研發(fā)，其臨床數(shù)據(jù)通常是既往獲得的，無(wú)論其源于病歷記錄，還是源于之前開展的相關(guān)臨床研究。由于這類數(shù)據(jù)往往存在不完整、數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)/模型和描述方法不統(tǒng)一等問(wèn)題，難以直接成為滿足研究目的的分析數(shù)據(jù)，必須經(jīng)過(guò)規(guī)范的治理過(guò)程，使其滿足產(chǎn)生臨床證據(jù)所需的要求，并符合數(shù)據(jù)的遞交標(biāo)準(zhǔn)。
（一）數(shù)據(jù)治理
既往臨床數(shù)據(jù)的治理主要包括但不限于：數(shù)據(jù)安全性（脫敏）處理、數(shù)據(jù)提?。ê鄠€(gè)數(shù)據(jù)源）、數(shù)據(jù)清洗（邏輯核查及異常數(shù)據(jù)和缺失數(shù)據(jù)的處理等）、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化（數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語(yǔ)言處理、醫(yī)學(xué)編碼、衍生變量計(jì)算等）、數(shù)據(jù)傳輸和存儲(chǔ)、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)。
（二）數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估
既往臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量評(píng)估一般分為兩個(gè)步驟。首先初步評(píng)價(jià)源數(shù)據(jù)是否滿足基本分析要求，主要評(píng)估數(shù)據(jù)的使用是否符合倫理審查法規(guī)要求和數(shù)據(jù)安全與隱私保護(hù)要求、數(shù)據(jù)是否可及、關(guān)鍵變量（如結(jié)局變量、暴露/干預(yù)變量、人口學(xué)變量和重要的協(xié)變量等）的完整性，以及能否保證經(jīng)治理后有足夠的樣本量。其次評(píng)估經(jīng)治理數(shù)據(jù)的適用性，主要從相關(guān)性和可靠性兩方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。相關(guān)性重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵變量的覆蓋度、暴露/干預(yù)和臨床結(jié)局定義的準(zhǔn)確性、目標(biāo)人群的代表性和多源異構(gòu)數(shù)據(jù)的融合性；可靠性主要包括數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等幾個(gè)方面。
數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評(píng)估的詳細(xì)要求可參閱《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》等，有關(guān)數(shù)據(jù)遞交標(biāo)準(zhǔn)可參閱《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）》等。
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