[摘要]構藥中藥新藥研重要來源,作為臨床經(jīng)驗方的有效載體,其安全性和有效性一般都經(jīng)過多年臨床檢證,但其向中藥新藥轉化中還存在處方雷同、藥味過多、臨床定位寬泛、臨床數(shù)據(jù)較少以及工藝、質量控制和知識產(chǎn)權問題。“結合”中藥審評體系為制劑的中藥新藥轉化提供很好的政策支持。針對制劑中藥新藥轉化存在的難點,提出基于人用經(jīng)驗的制劑新藥轉化路徑,倡導開展制劑轉化為中藥新藥成藥性評估,提高中藥新藥研發(fā)成功率。制劑成藥性評估首先要明確其立項選題應堅持中醫(yī)臨床價值觀為導向，形成包括擬開發(fā)新藥適用疾病、中醫(yī)證型、使用人群、用法用量和療程等人用經(jīng)驗資料;關注醫(yī)療機構中藥制劑處方來源、演變與完善過程，評估其處方飲片劑量、藥味及藥材資源;明確制劑與新藥的工藝路線是否基本一致，劑型選擇是否合理，評估制劑工藝未來大生產(chǎn)的可行性;通過對制劑臨床應用情況進行總結，盡可能展示其在臨床應用中的全貌，有助于評估醫(yī)療機構中藥制劑臨床價值和開發(fā)前景;針對制劑臨床安全性數(shù)據(jù)較少問題，提出結合處方開展安全性信息收集;要評估制劑臨床數(shù)據(jù)質量,注重數(shù)據(jù)完整性、準確性，避免偏倚與混雜;注重知識產(chǎn)權保護,避免發(fā)生糾紛。
臨床實踐是中藥新藥主要源泉，中藥新藥往往在研發(fā)前就具有臨床應用基礎，其中醫(yī)療機構中藥制劑(以下簡稱制劑)一般都經(jīng)過多年臨床驗證，較容易獲得人用經(jīng)驗證據(jù)并向中藥新藥轉化。與此同時我國目前制劑眾多，各省市品種標準不一，各醫(yī)療機構臨床應用情況差別很大。“三結合”中藥 審評體系提出后，如何從眾多制劑中篩選出高品質制劑向中 藥新藥轉化，成為行業(yè)關注熱點。本文從人用經(jīng)驗角度分析醫(yī)療機構中藥制劑成藥性，以推動更多制劑向中藥新藥轉化。
1 制劑新藥轉化存在的主要問題
長期以來，制劑在促進名老中醫(yī)學術經(jīng)驗傳承、推動醫(yī) 院特色?？瓢l(fā)展、填充中成藥市場空白、保證臨床醫(yī)療需求、保障人民健康及開發(fā)新藥等方面都起著積極重要的作用[1]。然而近年來各省市申報注冊的中藥制劑的品種、數(shù)量和適應癥均呈現(xiàn)下降的趨勢。與此同時中藥新藥研發(fā)也呈現(xiàn)明顯下滑的趨勢，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CenterFor Drug Evaluation， CDE)發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告(2020年)》[2]，2020年正在進行的中藥新藥臨床試驗僅占全國所有在研新藥臨床試驗的2.6%。統(tǒng)計2016―2021年CDE 受理中藥新藥臨床試驗申請情況，6年期間僅受理194件，批準139件，其中來源于制劑轉化的中藥新藥進入臨床試驗階段的品種較少。制劑轉化率低的原因較復雜，主要存在以下突出問題，見表1。
2 人用經(jīng)驗對制劑向新藥轉化的支持
2017年楊忠奇等學者提出中藥人用經(jīng)驗理念并組織討論，“人用經(jīng)驗”的理念一經(jīng)提出，其科學性很快得到業(yè)界廣泛的認同。2019年頒布的《關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》要求“改革完善中藥注冊管理，加快構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系”，這是“人用經(jīng)驗”首次出現(xiàn)在官方文件[3]。2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊管理專門規(guī)定》提出醫(yī)療機構中藥制劑人用經(jīng)驗對中藥新藥的安全性、有效性具有一定支撐作用，且經(jīng)國家藥審中心與申請人溝通交流認定的，可以批準開展臨床試驗、申請豁免藥效學研究、豁免Ⅱ期臨床試驗等，體現(xiàn)出國家藥品監(jiān)管部門對于制劑轉化為新藥的支持[4]。制劑作為中醫(yī)臨床驗方的有效載體，通過科學總結其人用經(jīng)驗，可成為中藥新藥審評證據(jù)體系的重要組成部分。
3制劑新藥轉化路徑
醫(yī)療機構中藥制劑是中藥新藥研發(fā)的源頭活水，其安全性和有效性一般都經(jīng)過多年臨床驗證，從中較容易篩選出安全性高、療效可靠的品種進行新藥轉化，縮短研究周期，降低研發(fā)費用。根據(jù)醫(yī)療機構中藥制劑的相關法律法規(guī)及政策，歸納總結出制劑注冊、備案及向中藥新藥轉化路徑，見圖1。
4 基于人用經(jīng)驗制劑新藥轉化評估要點
針對制劑新藥轉化存在的問題，結合中藥人用經(jīng)驗相關技術要求，為在中藥新藥研發(fā)過程中合理把控醫(yī)療機構中藥制劑新藥轉化的關鍵點，進一步提高中藥新藥研發(fā)成功率，本文提出基于人用經(jīng)驗的醫(yī)療機構中藥制劑成藥性評估要點，主要包括以下方面。
4.1 立項依據(jù) 醫(yī)療機構中藥制劑新藥研發(fā)立項選題，應堅持中醫(yī)臨床價值觀為導向，重視對制劑臨床應用情況總結，形成包括擬開發(fā)新藥適用疾病、中醫(yī)證型、使用人群、用法用量和療程等人用經(jīng)驗資料，作為選題立項之依據(jù)。研發(fā)的治療領域應聚焦中醫(yī)藥優(yōu)勢病種，重視各類中醫(yī)優(yōu)勢學科如兒科、骨科、皮膚科和耳鼻喉科等的制劑轉化[5]；避免選擇臨床定位寬泛、適應癥眾多，臨床價值不清晰、功能主治片面或者夸大描述的品種。避免出現(xiàn)與已上市藥品組方類同、功能主治基本一致的情況，若存在類似的已上市藥品，需分析是否有療效優(yōu)勢或治療的特點，否則不合適繼續(xù)開發(fā)。
4.2 制劑處方評估 應關注制劑處方來源、演變與完善過程，評估其處方是否有清晰、完整的從產(chǎn)生、使用、發(fā)展、變化的完整歷程[6]。重點關注其處方的來源出處，梳理演變的過程，適應的病證在演變的過程中是否有所改變。對制劑的處方飲片劑量、藥味數(shù)量進行合理性分析，評估是否有合理的日服生藥量和藥味數(shù)量以保證安全性和臨床治療需求。評估處方中組方是否合理，是否有符合中醫(yī)學理論的方解，并按方解中的“君、臣、佐、使”對處方的藥物進行排列，書寫科學規(guī)范的炮制品名稱，主治為君，兼治為臣，八綱為佐，引經(jīng)為使，體現(xiàn)出處方的統(tǒng)一性、完整性和有序性[7]。同時關注處方是否有貴細、有毒藥材，初步評估處方中的藥材資源。處方如果存在“十八反”“十九畏”等配伍禁忌，含有毒藥材或現(xiàn)代研究公認有毒性的藥味的制劑，處方飲片劑量明顯超過《中國藥典》規(guī)定，或處方中包含沒有標準的飲片，一般不合適開展基于人用經(jīng)驗的醫(yī)療機構制劑新藥轉化。
4.3 制劑工藝評估國家藥品監(jiān)督管理局支持以制劑為基礎研制中藥新藥，指出中藥新藥工藝路線與既往醫(yī)療機構中藥制劑基本一致的，或能夠說明制備工藝差異不會引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用發(fā)生明顯改變，合理使用人用經(jīng)驗證據(jù)，可申請豁免工藝、穩(wěn)定性研究和豁免Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，因此保持制劑工藝穩(wěn)定性十分重要。在對制劑是否適合轉化為中藥新藥時，應全面、科學、客觀、可量化地對制劑進行整體質量評價，并重視生產(chǎn)工藝的是否持續(xù)改進并固定[8]。
劑型合理性方面主要考慮不同劑型的工藝關注點，如口服固體制劑的引濕性、熔化性；口服液體制劑的澄明度；要考慮提取物的性質與劑型的匹配度；另外還需關注患者用藥的依從性(劑型、口感)。不同的劑型存在不同的缺點，應權衡利弊：①傳統(tǒng)的中藥液體制劑(合劑)存在服用量大，長時間放置或保存不當容易發(fā)生霉變，攜帶不方便等缺點；②膠囊劑，散劑、丸劑大都由中藥飲片粉碎成細粉直大吸濕性大等問題；③中藥顆粒劑是由中藥湯劑演變而來，接近中藥傳統(tǒng)劑型，且具有穩(wěn)定性高、口感佳、便于攜帶服用方便等優(yōu)點，是醫(yī)療機構制劑的較優(yōu)選擇，但也存在著臨床試驗時安慰劑較難制作，破盲風險較高的問題。
作為新藥研發(fā)應關注按照制劑工藝未來大生產(chǎn)的可行性，包括評估生產(chǎn)批量、工藝流程的合理性、工藝復雜程度和生產(chǎn)成本等。建立制劑工藝整體質量評價體系，充分考慮大生產(chǎn)存在的各類問題，做好風險評估工作，滿足大生產(chǎn)質量均一、穩(wěn)定可控的需求。參考《中藥新藥質量標準研究技術指導原則(試行)》[9]，對醫(yī)院機構中藥制劑質量標準進行評估，包括①處方所有藥材的鑒別，包括藥材資源、標準、基原、產(chǎn)地、采收期等因素；②建立反映制劑特點的檢查項目，如提取天然單一成分的口服固體制劑應建立有關物質、溶出度等檢查方法；含難溶性提取物的口服固體制劑，應進行溶出度的檢查研究；制劑含毒性成分，應建立質量控制方法；③多成分含量測定方法、限度和范圍，及其含量測定指標。同時，應關注源頭的質量控制，量質傳遞，包括藥材或飲片、中間體及輔料；質量標準應能反映制劑質量，與藥品安全性、有效性相關聯(lián)；基于“整體觀”評價中藥制劑的質量，保持批間質量的穩(wěn)定可控。
4.4制劑臨床有效性和安全性評估 醫(yī)療機構中藥制劑具備積累臨床數(shù)據(jù)的天然優(yōu)勢，這是制劑向中藥新藥轉化的顯著優(yōu)勢，對于制劑臨床數(shù)據(jù)評估，是對醫(yī)療機構中藥制劑成藥性評估之重點。
中藥傳統(tǒng)復方制劑注冊或備案成為醫(yī)療機構中藥制劑前，處方通常在臨床應用5年以上，至少100 例臨床應用基礎，或已開展不少于60例臨床研究[10]。作為醫(yī)療機構中藥制劑注冊或備案后，應該積累大量臨床應用案例。成藥性評估中應對制劑既往臨床應用情況進行總結，包括使用排名前列的科室、主要適應癥及中醫(yī)證候、使用人群及其分布、各主要使用人群的病例數(shù)、用法用量、療程、年度銷量等數(shù)據(jù)，并可以通過訪談、臨床經(jīng)驗、病案資料收集等方法，對用藥經(jīng)驗與規(guī)律、獨特療法、典型病案、合并治療情況等方面進行評估，盡可能展示其在臨床應用中的全貌。通過對臨床應用情況總結，有助于評估制劑臨床價值和開發(fā)前景。
作為醫(yī)療機構中藥制劑，一般來說具有較好的臨床療效，但是對其臨床有效性開展評估仍然十分重要。因為作為中藥新藥研發(fā)之產(chǎn)品，其臨床療效要與已有上市品種比較和/或目前治療藥物療效進行比較，具有優(yōu)效性或非劣性，所以要對制劑的臨床療效全面評估并作出預判。制劑有效性數(shù)據(jù)來源多樣復雜，開展較規(guī)范的臨床研究很少，大多數(shù)來源于門診或住院病歷信息系統(tǒng)、慢性疾病隨訪系統(tǒng)，或是簡單臨床應用觀察總結，這些真實世界數(shù)據(jù)可以初步評估醫(yī)療機構中藥制劑的有效性[6]。
囿于醫(yī)療機構中藥制劑在臨床中的使用場景，患者用藥后的隨訪不足且臨床醫(yī)師對制劑安全性關注度較低，不良事件、不良反應及實驗室檢查異常值等臨床安全性數(shù)據(jù)往往不完整，導致安全性風險可能被低估[11]。應結合處方組成評估制劑安全性，通過門診或住院病歷信息系統(tǒng)分析可能的安全性信息，作為其臨床安全性有益補充。
4.5 制劑臨床數(shù)據(jù)質量評估數(shù)據(jù)可靠性是醫(yī)療機構中藥制劑成藥性評估的基礎，所以要對制劑臨床數(shù)據(jù)進行評估，如臨床診斷的病名及中醫(yī)證型是否一致，制劑用法、用量與療程，是否存在影響結果評價的合并用藥等。注重數(shù)據(jù)完整性、準確性、數(shù)據(jù)質量保證與質量控制方面所采用的措施，并考慮是否有潛在的偏倚與混雜因素，進一步得出穩(wěn)健的因果推斷。
如果醫(yī)療機構中藥制劑已經(jīng)開展臨床研究，應評價其診斷標準、納入標準、排除標準是否科學、一致，是否采用同行認可的療效評價指標，是否符合目標適應癥或臨床定位，收集到的療效評價數(shù)據(jù)是否完整、真實、可溯源，符合上述要求的合格病例數(shù)是否足夠，合并用藥與合并治療是否合理控制等。
4.6 知識產(chǎn)權與商業(yè)合作 醫(yī)療機構中藥制劑的持續(xù)、健康發(fā)展和知識產(chǎn)權及商業(yè)價值密切相關，尤其是在評估其中藥新藥成藥性時，清晰的知識產(chǎn)權、合理的商業(yè)價值是品種持有機構及意向企業(yè)達成合作的基礎。由于制劑處方保密性，為了保護其技術、經(jīng)濟價值，所屬醫(yī)療機構的zhuan利申請主觀意愿較低，從而造成知識產(chǎn)權保護的惡性循環(huán)[12]。開展制劑成藥性評估時應適當評價其zhuan利保護情況，是否采用zhuan利申報、商業(yè)秘密保護等手段保障其知識產(chǎn)權，評估其知識產(chǎn)權保護手段的有效期、受益及保護主體。
醫(yī)療機構中藥制劑多為名老中醫(yī)及其師承團隊多年臨床經(jīng)驗的結晶，持有主體則為所屬醫(yī)療機構，若涉及成果轉讓，常遭遇產(chǎn)權歸屬不清晰、受益分配不明確的情況，實際操作中常出現(xiàn)轉讓資質不足、暫無轉讓意圖、不清楚轉讓流程等情況，導致難以持續(xù)推動該制劑的新藥轉化。建議醫(yī)療機構主動理清制劑的產(chǎn)權歸屬，并對轉讓意愿等基本信息進行梳理?？晌行袠I(yè)組織等研發(fā)平臺，研究擬采取的合作研發(fā)方式與惠益分享途徑，合理評估其商業(yè)價值。
5 展望
雖然近年來醫(yī)療機構中藥制劑新藥轉化較少，但是隨著國家藥品監(jiān)管部門重視人用經(jīng)驗對制劑新藥轉化的支持，制劑新藥轉化迎來了難得的機遇。醫(yī)療機構作為品種持有主體，可主動對本機構現(xiàn)有的中藥制劑進行全面、深入的梳理，匯總各品種的既往使用情況，就功能主治、處方來源、組方理論依據(jù)等關鍵信息進行分析，逐步建立并實施知識產(chǎn)權保護方法，梳理各品種產(chǎn)權歸屬及轉讓意愿?；趯M開發(fā)的品種與醫(yī)療機構中藥制劑工藝路線基本一致時，才能充分利用人用經(jīng)驗證據(jù)以申請豁免部分研究；因此醫(yī)療機構制劑室在工藝研究及質量控制方面宜提前布局，持續(xù)改進并固定重點品種的關鍵工藝參數(shù)，適時評估其藥材資源、工藝放大條件、質量控制標準等大生產(chǎn)可行性，必要時還可開展毒理試驗等非臨床安全性評價，作為醫(yī)療機構中藥制劑新藥轉化的有益補充。醫(yī)院應鼓勵名老中醫(yī)及其師承團隊參照人用經(jīng)驗相關研究方法，在臨床實踐中持續(xù)觀察并總結醫(yī)療機構中藥制劑的臨床價值，發(fā)掘其準確的臨床定位，采用實效性臨床試驗、登記式研究等更為貼近臨床實踐的研究方法，對各品種的使用劑量、使用人群、有效性觀察指標、安全性數(shù)據(jù)進行觀察，積累高質量人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，加速醫(yī)療機構中藥制劑向中藥新藥的轉化。中藥研發(fā)企業(yè)可通過早期介入、聯(lián)合研發(fā)、惠益共享等方式，及早、主動與醫(yī)療機構合作，篩選、儲備具備研發(fā)基礎的優(yōu)秀制劑品種。參考醫(yī)療機構中藥制劑成藥性評估要點，充分利用“三結合”中藥新藥注冊審評體系，促進更多優(yōu)質醫(yī)療機構中藥制劑轉化為中藥新藥。
