摘要： 本文探討了中藥新藥的人用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用思路和中藥新藥申報(bào)與創(chuàng)新問題。結(jié)合澳大利亞古方來源中 成藥品種情況、澳大利亞登記類藥品管理、日本漢方制劑品種情況、日本非處方藥管理模式進(jìn)行匯總分 析。應(yīng)用人用經(jīng)驗(yàn)的重點(diǎn)在于不同風(fēng)險(xiǎn)程度和不同表述方式所對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證需提供不同等級(jí)的臨床研究 證據(jù)。不同風(fēng)險(xiǎn)中藥新藥適應(yīng)證可選擇不同的表述方式，不同的表述方式可考慮按對(duì)應(yīng)體系的臨床評(píng)價(jià) 標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評(píng)估。需重視做好中藥新藥傳承與創(chuàng)新的政策平衡，建議在給予具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥注冊(cè)申 請(qǐng)政策優(yōu)惠的同時(shí)，考慮給經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的中藥獲批上市后銷售上的利好。
2019年發(fā)布的《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥 傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》強(qiáng)調(diào)"加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、 人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系， 優(yōu)化基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥審評(píng)技術(shù)要求，加快中藥 新藥審批”。本文總結(jié)出應(yīng)用人用經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)考慮， 對(duì)澳大利亞古方來源中成藥品種情況、澳大利亞登記 類藥品管理、日本漢方制劑品種情況、日本非處方藥(OTC) 管理模式的研究心得進(jìn)行匯總分析，并對(duì)中 藥注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行拓展思考，提出“適應(yīng)證分類管理模 式"供參考，探討中藥非處方藥申報(bào)思路，并對(duì)臨床 評(píng)價(jià)難點(diǎn)—— 無特定適應(yīng)證的證候類中藥或民族藥進(jìn) 行思考。
1 人用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用的相關(guān)思考
人用經(jīng)驗(yàn)如何應(yīng)用，國內(nèi)外尚無成熟的應(yīng)用模式， 因此，人用經(jīng)驗(yàn)的應(yīng)用是政策制訂的難點(diǎn)之一。目前， 關(guān)于人用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用的相關(guān)文件正在起草制訂中。本文 就相關(guān)問題進(jìn)行了思考，通過對(duì)澳大利亞登記類藥品 管理、日本非處方藥 (OTC) 管理模式的研究心得進(jìn)行 匯總分析，總結(jié)出人用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用的適用范圍、基本要 求、臨床研究證據(jù)要求以及相關(guān)申報(bào)建議，以供探討。
1.1 中藥新藥審評(píng)審批政策研究思路
中藥新藥審評(píng)審批政策的總體思路為借鑒境外中 藥/植物藥審評(píng)審批政策的有益經(jīng)驗(yàn)，獲得注冊(cè)監(jiān)管、 技術(shù)要求、品種信息，綜合分析得到有針對(duì)性的建議。
1.1.1 研究范圍的考慮因素 確定境外中藥/植物藥審 評(píng)審批相關(guān)的政策研究點(diǎn)，考慮的因素包括：①在境 外以藥品身份上市銷售；②藥用物質(zhì)來源于中藥/草 藥/植物等天然物質(zhì)。以這兩個(gè)因素作為研究對(duì)象的選 擇依據(jù)，考慮重點(diǎn)研究兩個(gè)國家植物藥的管理情況和 技術(shù)要求，包括日本漢方制劑和澳大利亞登記藥品。
1.1.2 日本漢方制劑 日本漢方制劑有兩種管理模式：
一是適應(yīng)證分類管理2(對(duì)適應(yīng)證進(jìn)行分類，規(guī)定每 類適應(yīng)證可用的生藥),二是品種目錄管理3(類似于 經(jīng)典名方100首)。日本漢方制劑以品種目錄管理的模 式為主，同名稱品種不同廠家產(chǎn)品之間的處方量、提 取物量、適應(yīng)證表述、日服提取物量、日服飲片量等 均存在差異。
1.1.3 澳大利亞登記藥品/經(jīng)評(píng)估登記藥品 澳大利亞藥品管理局 (Therapeutic Goods Administration,TGA) 對(duì)臨床研究證據(jù)進(jìn)行等級(jí)劃分[含隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、比 較研究(非對(duì)照)、觀察性研究(隊(duì)列研究、病例對(duì)照 研究)、文獻(xiàn)等],并按風(fēng)險(xiǎn)程度劃分出高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證l56, 不同風(fēng)險(xiǎn)程度的適應(yīng)證提供不 同等級(jí)的證據(jù)。澳大利亞獲批的中成藥，同名稱品種不 同廠家產(chǎn)品之間也存在和漢方藥類似的差異。
① 澳大利亞登記藥品的管理模式：制訂“許可成 分清單” (含藥材、化學(xué)成分、酶類等),“許可適應(yīng) 證清單”8(均為低風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證)。在兩個(gè)清單范圍內(nèi) 的藥品，提供證據(jù)后即可上市，不一定需要提供申請(qǐng) 人的研究數(shù)據(jù)。
② 澳大利亞經(jīng)評(píng)估登記藥品適應(yīng)證9:應(yīng)包含一 個(gè)中風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證，并要求提供高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，含 非臨床藥效學(xué)和臨床研究數(shù)據(jù)。澳大利亞經(jīng)評(píng)估登記 藥品的仿制藥或新藥上市路徑，含有中藥可申報(bào)的路 徑，可為同名同方藥，以及中藥非處方藥上市注冊(cè)的 可能情形之一—— 同名同方的已上市中藥非處方藥的 上市申報(bào)提供參考。
1.2 人用經(jīng)驗(yàn)的適用范圍
古方加減方、臨床經(jīng)驗(yàn)方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu) 中藥制劑這四種來源的中藥新藥均具有臨床使用經(jīng)驗(yàn)。 其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在處方、工藝、用法用量、適應(yīng) 證等方面比較明確和固定，并且相對(duì)于其他三種以個(gè) 別醫(yī)師為主用藥的情況，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的應(yīng)用范 圍較廣，可在醫(yī)院內(nèi)使用，或醫(yī)院間調(diào)劑使用。因此應(yīng) 用人用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行申報(bào)資料減免的政策，建議從醫(yī)療機(jī) 構(gòu)中藥制劑開展調(diào)研，為應(yīng)用人用經(jīng)驗(yàn)提供參考。
1.3 人用經(jīng)驗(yàn)的基本要求
在日服處方量、處方藥味及藥味用量比例、制備 工藝、劑型、用法用量、適應(yīng)證等方面，需提供充分 證據(jù)證明人用經(jīng)驗(yàn)與擬申報(bào)新藥的一致性。除湯劑可 制成顆粒劑外，其余劑型應(yīng)當(dāng)與既往臨床應(yīng)用一致。
1.4 人用經(jīng)驗(yàn)的臨床研究證據(jù)要求
應(yīng)用人用經(jīng)驗(yàn)的重點(diǎn)在于不同風(fēng)險(xiǎn)程度和不同表 述方式所對(duì)應(yīng)的適應(yīng)證需提供不同等級(jí)的臨床研究證 據(jù)。結(jié)合對(duì)澳大利亞經(jīng)評(píng)估登記類藥品的管理模式， 對(duì)應(yīng)用人用經(jīng)驗(yàn)需提供的臨床研究證據(jù)整理如下，詳 見表1及表2。
從高到低臨床研究證據(jù)來源的層次為：系統(tǒng)評(píng)價(jià)、 多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、比較研究(非 對(duì)照)、觀察性研究(隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究)、非系 統(tǒng)的廣義評(píng)價(jià)(包括數(shù)據(jù)庫)、《中國藥典》、 SCI 文獻(xiàn)。
1.5 人用經(jīng)驗(yàn)的申報(bào)建議
定位于高風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證的具人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥建 議簡化申報(bào)，即申報(bào)資料建議免藥效學(xué)試驗(yàn)，不免2 期臨床；定位于中風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證的具人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥建議申報(bào)資料免藥效學(xué)試驗(yàn)，視情況免2期臨床； 定位于低風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證的具人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥可考慮 備案形式。
、
2 關(guān)于中藥新藥申報(bào)的拓展思考
為了更好地鼓勵(lì)中藥的創(chuàng)新發(fā)展，可考慮新增中藥 非處方藥的申報(bào)方式，并針對(duì)無特定適應(yīng)證的證候類中 藥或民族藥臨床評(píng)價(jià)的難點(diǎn)尋找改善措施，結(jié)合對(duì)澳大 利亞登記類藥品、日本非處方藥的注冊(cè)管理模式的研究 情況，提出以下建議。
2.1 不同風(fēng)險(xiǎn)中藥新藥的適應(yīng)證表述及臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 建議
通過對(duì)澳大利亞治療用品管理局 (TGA) 官網(wǎng)提 供的澳大利亞治療用品注冊(cè)簿 (ARTG) 數(shù) 據(jù) 庫 [ 以 及我國的藥智數(shù)據(jù)庫 進(jìn)行檢索，梳理澳大利亞古方 來源中成藥、日本漢方制劑的同名稱不同獲批產(chǎn)品的 藥品概要或說明書信息，結(jié)果見表3。
根據(jù)表3結(jié)果，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)中藥新藥的適應(yīng)證表 述有以下建議：高風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證僅以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述， 或同時(shí)用功能主治和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述；中、低風(fēng)險(xiǎn) 適應(yīng)證表述可僅為功能主治，或僅為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表 述，或同時(shí)用功能主治和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。由申請(qǐng) 人決定適合的表述方式，并提供符合要求的人用經(jīng)驗(yàn) 證據(jù)。根據(jù)申請(qǐng)人選擇的不同表述方式，按對(duì)應(yīng)體系 的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。
2.2 適應(yīng)證分類管理模式
可考慮劃分出若干中風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證/功能主治范圍，并制訂每個(gè)適應(yīng)證/功能主治范圍內(nèi)許可使用的藥材清 單。例如列出若干個(gè)適應(yīng)證范圍，每個(gè)適應(yīng)證范圍下細(xì) 分若干適應(yīng)證，并為每個(gè)適應(yīng)證列出許可的藥材清單， 可根據(jù)中醫(yī)理論或傳統(tǒng)醫(yī)藥理論進(jìn)行自由組方。適應(yīng) 證/功能主治的入選依據(jù)可參考我國古代名方的古代和 現(xiàn)代適應(yīng)證/功能主治，每個(gè)適應(yīng)證/功能主治范圍所 對(duì)應(yīng)藥材的入選依據(jù)可根據(jù)古代名方的古代和現(xiàn)代處 方藥味的使用情況進(jìn)行考慮。在確定了適應(yīng)證/功能主 治范圍及其對(duì)應(yīng)的藥材清單的基礎(chǔ)上，根據(jù)申報(bào)資料 的簡化程度，再考慮是否對(duì)處方藥味用量比例、日服用 量、制備工藝、劑型等進(jìn)行限定。
2.3 中藥非處方藥申報(bào)建議
如考慮增加中藥非處方藥申報(bào)，適用的情況包 括：①具有人用經(jīng)驗(yàn)，定位于中、低風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證的中 藥。即定位于中風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證的具人用經(jīng)驗(yàn)中藥，建議 簡化申報(bào)，即申報(bào)資料減免(免藥效學(xué)試驗(yàn)，視情況 免2期臨床);定位于低風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證的具人用經(jīng)驗(yàn)中藥， 也可考慮備案形式。②適應(yīng)證分類管理范圍內(nèi)的，定 位于中風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)證的中藥。
2.4 無特定適應(yīng)證的證候類中藥或民族藥申報(bào)建議
無特定適應(yīng)證的證候類中藥或民族藥在評(píng)估上存 在一定困難，為鼓勵(lì)該類新藥的研發(fā)，可考慮的申報(bào) 思路為：①具有人用經(jīng)驗(yàn)中藥/民族藥的簡化申報(bào)或 考慮備案形式；②適應(yīng)證分類管理形式。
3 中藥新藥傳承與創(chuàng)新的政策平衡
對(duì)于中藥新藥的傳承和創(chuàng)新，有兩種建議： 一種 是尊重臨床經(jīng)驗(yàn)，保持與人用經(jīng)驗(yàn)的一致性，不通過 實(shí)驗(yàn)研究追求優(yōu)質(zhì)處方、優(yōu)秀制法、好的藥效，享受 減免藥效或臨床試驗(yàn)的政策利好；另一種是遵循中 醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，將臨床經(jīng)驗(yàn)與藥學(xué)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合，進(jìn) 行中藥新藥的研發(fā)、預(yù)測、評(píng)價(jià)、擇優(yōu)?？煽紤]的研 究方法舉例12-16:以藥效活性成分作為質(zhì)量控制指標(biāo) (Q-marker), 建立標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式，采用定量指紋 圖譜技術(shù)進(jìn)行研發(fā)。具體措施包括：①采用處方均勻 設(shè)計(jì)法(要求用藥總量不變),以動(dòng)物的藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果 為參考，采用偏相關(guān)回歸分析法，找到每個(gè)藥味與考 察的藥效指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)大小；②依據(jù)各藥味的藥效 作用指標(biāo)大小重新設(shè)計(jì)處方量，在第二次處方的藥效 實(shí)驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上篩選出好的藥效、好的工藝，優(yōu)化處 方，在保持總藥效作用不變情況下盡可能降低日服用 量；③通過總結(jié)和研究譜效關(guān)系，創(chuàng)建中藥標(biāo)準(zhǔn)制劑 的控制模式，實(shí)現(xiàn)藥效物質(zhì)量值傳遞的系統(tǒng)化控制。
對(duì)于第1種尊重臨床經(jīng)驗(yàn)的情況，技術(shù)要求及申 報(bào)資料要求如放得過寬，可能不利于中藥創(chuàng)新發(fā)展。 第二種結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究的研發(fā)方式，可能采用更多的新 工藝、新技術(shù)創(chuàng)新中藥，對(duì)于中藥科研成果的轉(zhuǎn)化、 中藥品質(zhì)的提升、中藥價(jià)值的提高、中藥產(chǎn)業(yè)的健康 發(fā)展有積極意義。中藥新藥的相關(guān)政策制訂，需在給 予尊重臨床經(jīng)驗(yàn)的中藥注冊(cè)申請(qǐng)政策優(yōu)惠的同時(shí)，考 慮給經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的中藥獲批上市后銷售上的利好，例如，如果經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化的中藥新藥是在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指 導(dǎo)下使用，其適應(yīng)證用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述，則屬于天 然藥物新藥，又可稱為“基于中藥提取的天然藥物”。 從理論上理解，天然藥物新藥在開具處方上不應(yīng)受限 于中醫(yī)醫(yī)師。
4 結(jié)語
守正創(chuàng)新，不是守著傳統(tǒng)文化不變，而是重在文 化更新；不是以傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)替代現(xiàn)代知識(shí)，而是以傳統(tǒng) 經(jīng)驗(yàn)輔以現(xiàn)代技術(shù)知識(shí)，根據(jù)現(xiàn)代需要，用科學(xué)方法， 學(xué)習(xí)和實(shí)踐古人的有益教誨，這是當(dāng)前做好中藥守正 創(chuàng)新不可推卸的歷史責(zé)任。中藥事業(yè)的發(fā)展沒有現(xiàn)成 模式可以參考，中藥與西藥互為補(bǔ)充，只有采用多元 化的思維方式，構(gòu)建多層次、多形式的中藥發(fā)展理念， 才能開創(chuàng)中藥發(fā)展新局面。
